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COX-2 억제제, 어떻게 처방할 것인가?

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작성자 이충훈
댓글 0건 조회 1,853회 작성일 05-04-13 00:00

본문

COX-2 억제제, 어떻게 처방할 것인가?





좌장 : 정영복 (중앙의대 교수)

관절염 환자가 증가하고 치료에 대한 관심이 높아지는 가운데, 지난해 9월 미국의 한 제약회사에서 자사상품인 VIOXX(rofecoxib)의 판매중단을 선언하여 충격을 준 바 있다. 그 후 상대적으로 이득을 보았던 경쟁사들 상품의 안전성에 대한 논란이 이어졌고, 화이자의 celebrex(celecoxib)도 고용량 장기 복용시 문제가 있다는 보고가 나왔다. 일선 의사들의 혼란이 지속되는 가운데, 지난 1일 서울 JW메리어트 호텔에서 화이자 주최로 ‘Arthritis Forum’이 개최되었다. 50여명의 정형외과 의사들이 모인 이날 포럼은 중앙대학교 정형외과 정영복 교수가 좌장을 맡았고, 미국에서 초빙한 내과 교수 2명과 서울대 정형외과 교수 1명이 연자로 나섰다. 이날 포럼을 지상중계한다. <편집자 주>

Cardiovascular risks of NSAIDs (Focus on COX-2 inhibitors)

George A. Porter (미국 Oregon Health Science University, Nephrology and Hypertension)

NSAIDs의 가장 흔한 부작용이 hypertension, fluid and electrolyte abnormalities, congestive heart failure 등으로 보고된 가운데, 2000년 FDA자료에서 부종과 고혈압에 대한 coxibs(cyclooxygenase inhibitors)의 작용에 대해 celecoxib는 ibuprofen, diclofenac과 비슷한 영향을 미치고 dose independent 양상을 보이는 반면, rofecoxib는 기존 NSAIDs보다 부종과 고혈압의 발생빈도가 높고 dose dependent 양상을 띠는 것으로 보고되었다. 그 후 2004년 9월 20일 VIOXX가 시장에서 철수하게 되었다. 이로써 coxibs가 기존의 NSAID와 다른 심혈관계 부작용이 있는지, coxibs 약물간의 심혈관계 부작용의 차이는 없는지에 대한 관심이 높아졌다. 한 내과 저널 최근호(Aw TJ et al. Arch Intern Med. 2005;165:1)에 따르면 coxibs가 placebo와 NSAIDs보다 고위험군에서 혈압을 높인다고 한다. 그리고 coxibs 약물간에는 celecoxib가 rofecoxib, etoricoxib보다 상대적인 위험도가 낮아 각각 0.82, 1.78, 1.38로 나타났다. 한편 2000년 NEJM에 보고된 바에 따르면 rofecoxib와 naproxen의 심혈관계 부작용에 대해 비교한 결과 심근경색에서 rofecoxib 0.4%, naproxen 0.1%로 나타나 유의한 차이를 보였다. 그리고 심혈관계 부작용은 복용일수가 길어지면서 그 차이가 더욱 벌어졌다. 반면에 celecoxib(400mg bid)와 NASID간에는 복용일수가 길어져도 심혈관계 혈전색전증 발병율이 거의 차이가 없었다. 한편 Pfizer 자료에 의하면 celecoxib는 200mg이하, 200mg, 400mg, 800mg/day에서 심혈관계 부작용의 위험도가 차이가 없다. 이에 비해 다른 연구(Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073)에 따르면 rofecoxib는 25mg/day이하에서는 celecoxib와 큰 차이가 없으나 그 이상 용량에선 큰 차이를 보여 dose-dependent 양상을 보였다(그림 1).


그림1


Aspirin과 함께 복용한 경우 심근경색의 발생 위험도는 rofecoxib가 25mg/day 이상에서 celecoxib나 다른 NSAID보다 높은 발생 빈도를 보였다. 2004년 9월 30일 rofecoxib는 placebo보다 심근경색의 위험도가 2배 높고 뇌졸중의 위험도가 높으며 특히 18개월 이상 장기복용할 경우 의미 있게 높아 자체적으로 회수되었다. 한편 2004년 12월 17일 celecoxib의 심혈관계 합병증에 대한 장기 추시 결과가 새롭게 보고되었는데 400~800mg/day로 2.8~3.1년 동안 지속적으로 사용한 환자에서 심혈관계 합병증의 위험도가 의미 있게 높아 관심을 끌고 있다(Solomon SD et al. N Engl J Med. 2005;352). 이에 따라 FDA advisory committee meeting에서는 celecoxib와 valdecoxib에 대한 장기 추시 연구가 필요하다고 하였다.

Gastrointestinal safety of COX-2 inhibitors

Naurang M. Agrawal (미국 Duke University Medical Center, Gastroenterology)

전통적인 NSAIDs 복용 환자에서 위장관 궤양의 빈도는 10~20%이고, 증상을 동반한 궤양과 그로 인한 합병증 발생율은 연간 2~4%로 알려져 있다. 2000년의 한 논문(Blot WJ, Mclaughlin JK. J Epidermiol Biostat. 2000;5:137-142)에 의하면 위장관 출혈 환자 중 진통제를 복용한 경우는 42.9%로 이중 aspirin(27%), ibuprofen(10.1%), acetaminophen (4.5%) 순의 빈도를 보였다. 고용량일수록 출혈 위험도가 높았으며, 복용기간이 길수록 합병증 발생율이 높았다. 위장관 궤양 합병증의 위험 인자는 고령, 소화성궤양이나 위장관 출혈 기왕력, 관절염, 고용량이나 많은 NSAIDs 복용, 스테로이드 복용, 위장관 부작용이 있었던 경우, 심혈관 질환, H2 antagonist/antacid 동시 사용한 경우 등이다. 위험 인자의 수가 많은 환자일수록 상부 위장관 합병증이 많이 발생한다.

Celecoxib의 위십이지장궤양 발생 빈도를 조사한 바에 따르면 골관절염, 류마티스 관절염 환자에서 naproxen과 비교하여 의미 있게 낮고 placebo와 차이 없는 빈도를 보였고 용량의 증가에도 거의 차이가 없었다. Celecoxib 400mg bid를 diclofenac 75mg bid와 비교한 논문(Silverstein FE et al. JAMA. 2000;284:1247-1255)에서 장기 추시상 궤양 발생 빈도는 각각 1.16%, 2.22%로 통계적으로 유의하게 낮았다. Aspirin을 같이 복용한 경우에도 다른 NSAIDs보다 낮은 발생율을 보였다. COX-2 inhibitor와 다른 NSAIDs의 상부 위장관 출혈 빈도를 비교한 논문(Mamdani M et al. BMJ. 2002;624-627)에서 celecoxib와 rofecoxib는 다른 NSAIDs보다 낮은 빈도를 보였다(그림 2).



그림1



Diclofenac plus omeprazole과의 비교 논문(Chan KL et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110)에서 celecoxib는 재발성 위장관 출혈을 예방하는 데 동일한 효과가 있다고 하였다. 소장에서 점막 파괴 소견을 관찰한 논문에서는 celecoxib가 naproxen plus omeprazole에 비해 의미 있게 낮은 빈도를 보였다. 즉 소장에 대한 합병증은 NSAID plus omeprazole보다 오히려 낮다는 것이다.

Considerations for arthritis treatment

이명철 (서울의대 정형외과 교수, 대한슬관절학회 총무이사)

고관절과 슬관절 관절염의 내과적 치료의 목표는 통증해소, 삶의 기능과 질 향상, 약물부작용 최소화이다. 관절염의 치료 방법은 크게 비약물적 치료, 약물적 치료, 수술적 치료로 나눌 수 있다. 이 중 간과하기 쉽지만 가장 먼저 할 수 있는 것은 비약물적 치료로서 교육, 자가치료 프로그램, 개별적 사회지원, 체중감량, 물리치료, 관절보호, 운동요법 등을 들 수 있다. 교육과 자가치료 프로그램에서는 비디오, 개별적 지원프로그램에서는 전화상담이 좋은 방법이 될 수 있다. 이것이 잘 되었을 때 약물 치료가 가장 효과적이다.

약물 처방시 세 가지 고려해야 할 사항이 있는데 진통효과 및 삶의 질과 기능 개선 효과(efficacy), 안전성(safety), 비용(cost)이 그것이다. 또한 약물은 경구용 약물, 관절내 주사, 국소연고제 등 세 가지를 쓸 수 있다.

우선 경미한 통증인 경우 초기 치료로 acetaminophen 500~100mg twice/day, 최대 4g/day으로 시작하고 통증이 지속되면 관절주위에 capsaicin같은 국소 연고를 같이 사용할 수 있다. Acetaminophen은 신기능에 거의 영향이 없어 신장질환환자에서 사용하기 좋으며, prostaglandin 합성억제기능이 약해 위장관 부작용도 없는 편이다. 간독성이 있어 간질환이 있는 경우엔 조심해야 하나 4mg/day이하에선 비교적 안전하다. 단독요법으로 통증이 해소되지 않으면 tramadol, opioid와 병용할 수 있다. Tramadol은 synthetic opioid agonist로 NSAID사용 금기증이나 NSAID에 반응이 없는 경우 단독 또는 보조요법으로 단기간 사용할 수 있다. Tramadol에도 반응하지 않는 심한 통증인 경우에 morphine같은 opioid를 2~4주 단기간 사용할 수도 있다. Acetaminophen을 wafarin과 병용할 때는 prothrombin time을 체크해야 한다. 통증이 지속되거나 중등도 이상인 경우엔 NSAIDs를 저용량부터 사용할 수 있고 상부위장관 합병증의 위험이 있는 경우엔 misoprostol, omeprazole을 추가하거나 COX-2 억제제로 교체할 수 있다. 경제적인 측면에서 1알당 celecoxib는 981원, naproxen plus omeprazole은 1,511원이다. COX-2 억제제가 진통효과는 naproxen에 버금가고 위장관 합병증은 오히려 낮아 2002년도 American Pain Society에서는 골관절염 환자에서 COX-2 억제제를 1st choice로 삼았다(그림 3).


그림3


65세 이상, 위궤양이나 위출혈 기왕력, 스테로이드 복용, 항응고제, 동반된 내과질환, 술, 담배 등 위장관 합병증의 위험인자가 있는 경우엔 경구용 약제로 COX-2 억제제, NSAID with gastroprotective agent(misoprostol, omeprazole), tradamol, opioids 등을 사용하거나 관절내 주사로 대체할 수 있다. 위장관 합병증 예방은 치료와 다르게 접근해야 한다. 예방효과가 있다고 증명된 약물은 misoprostol과 PPI(omeprazole)뿐이다. 흔히 알려져 있는 H2 blocker는 증상을 가려서 오히려 합병증을 더 유발할 수 있으므로 예방목적으로 사용하지 않는다. Tramadol, opioids는 NSAIDs 합병증이 있었던 환자, NSAIDs에 반응 없는 환자에서 4주미만으로 짧게 사용하는 것이 좋다. Serum Cr > 2.0mg/dl의 환자에서는 reversible renal failure를 일으킬 수 있다. 신장 합병증의 위험인자로는 65세 이상, 고혈압, 심부전, 이뇨제, ACE inhibitor 등을 들 수 있다. 심혈관계에서 NSAIDs는 Na resorption을 증가시켜 평균 3~5mmHg 혈압을 높인다. COX-2 억제제 중 rofecoxib는 naproxen보다 급성심근경색을 일으킬 가능성이 4배나 높다. Celecoxib의 경우는 800mg/day 사용했을 때 diclofenac 150mg/day 사용한 것과 비슷한 고혈압 유발 가능성을 보였다.

한편 관절내 주사는 hyaluronan(hyaluronic acid)와 glucocorticoid 두 가지가 있다. 만일 급성기 염증과 통증, 관절삼출(joint effusion)이 있는 경우엔 삼출액을 흡인하고 스테로이드 관절내 주사를 단독 또는 보조요법으로 시작할 수 있다. Hyaluronan은 NSAIDs와 COX-2 억제제 금기증 환자나 부작용이 있었던 환자에서 사용할 수 있고 통증 해소 효과는 스테로이드 관절내 주사보다 좋다고 한다. 이상의 내용을 요약하여 정리하면 다음과 같다.

첫째, 염증이 경미한 mild pain인 경우 acetaminophen, 중등도 이상의 통증은 COX-2 inhibitor로 시작한다.

둘째, 이 두 약제에 반응하지 않는 경우 nonselective NSAID를 사용하고 위장관 합병증의 위험이 있는 환자에서는 misoprostol 또는 PPI를 추가한다.

셋째, 고혈압 환자에서는 혈압이 높아질 수 있다고 설명을 하고 정기적으로 혈압을 측정한다.

넷째, 한두 관절(주로 슬관절)의 통증과 염증의 급성기에는 관절내 스테로이드를 고려할 수 있다.

다섯째, 약물에 반응이 없거나 사용할 수 없는 슬관절 골관절염 환자에서는 관절내 hyaluronic acid 주사를 고려할 수 있다.

여섯째, NSAIDs로 치료 중 통증조절이 불충분한 경우 단기간의 tramadol을 추가할 수 있고 모든 약물치료와 물리치료에 효과가 없는 경우는 opioids를 단기간 사용할 수 있다. ■
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